（始皇帝二十一年）秦王向将军李信询问说：“我准备占领楚国，请估计一下要用多少兵力才够？”李信回答说：“不超过二十万。”秦王同样拿这个问题问王翦，王翦说“非得六十万人不可”。秦王说“王将军老了，多么胆怯啊！”于是派遣李信、蒙恬率领二十万人进攻楚国；王翦也就以有病为理由辞职近回家乡频阳。
（二十二年）李信攻打平舆，蒙恬进攻寝城，大败楚军。李信又进攻鄢、郢，拿下了它们。于是带领军队向西推进，同蒙恬在城父会师，楚军便紧紧跟在秦军的后边，三天三夜不停留休息，使李信的军队被拖得疲惫不堪，遭到惨败，两座军营被攻下，七名都尉被杀死；李信逃回。
秦王听到这个消息，大怒，亲自去到频阳向王翦道歉说：“寡人不采用将军的计谋，使得李信玷辱了秦军的声威。将军即使有病，难道忍心丢下寡下不管吗！”王翦推托说：“我有病，不能带兵。”秦王说：“从前的事已经过去了，不要再说了！”王翦说：“如果迫不得已，一定要用我，非得六十万人不行！”秦王说：“但凭将军安排考虑罢了。”于是王翦率领六十万大军进攻楚国。
秦王送到霸上，王翦要求赏赐给他很多良田大宅。秦王说：“将军出发吧，难道还忧虑贫穷吗？”王翦说：“担任大王的将领，即使立了功，终究也是不会得到封侯之赏的，所以趁着大王信用我的时候，只好讨些田宅来作为留给子孙的产业。”秦王大笑。王翦出发后，到了武关，先后派五批使者回去讨封良田。有人说：“将军讨封赏也太过分了！”王翦说：“这个看法不对。大王粗心大意而又不信任人，现在倾尽国内兵力委托我独自指挥，我如果不多多地讨封良田大宅作为子孙的产业，来表示自己无别的打算，就反而会使大王因此猜疑我了。
（二十三年）王翦占领了陈以南直到平舆一带。楚人听说王翦增兵攻来，于是调动了全国兵力来抵抗；王翦坚守营垒不与楚人交战。楚人多次挑战，王翦始终不肯出兵。王翦每天只让士卒休息洗浴，吃好喝好，安抚他们；并亲自同士卒一起用饭。过了一段日子，王翦派人探问：“军中在玩什么？”回答说：“正在玩投石、跳远的游戏。”王翦说：“可以出兵了！”这时楚军见找不到战机，便向东转移。王翦趁机出兵追赶，命令壮士攻击，将楚军打得大败，一直追到蕲南地区，杀死了楚军将军项燕，楚军于是全线溃败。王翦便乘胜占领了各地城邑。
